上一部剧情中千手，昭通图灵，昭通斯隆，星熙，孤儿院兄弟四人组在澳门大显身手，同甘共苦携手闯过了种种难关，但引起一系列变故的大哥千手为了拯救其他的同伴，最终还是死于非命

地税而桑尼也摇身一变成为与邪恶对抗的正义使者……。行凶者赤手空拳，余人手段残忍，他们正是受毒气感染发生变异的张大初等人。

奇艺坊马戏团在马来西亚巡回演出，接受警示教育团员们偶然听说二战时期日本人留下的宝藏的消息。经过一番难以想象的艰苦磨难，昭通桑尼侥幸逃生，却变成奇怪的摸样飞机上与万飞同行的简博士恰巧是王尚恩一伙准备用来替换肯纳的病毒专家，地税简博士被王尚恩派出的万阳劫持，万飞出手相救。

万飞在医院中被告知头部的子弹无法取出，余人神经受损导致他两周后会有生命危险，万母向其透露他有一个失散多年的哥哥。国际安全局的王尚恩（安志杰饰）率万飞（周杰伦饰）等部下远赴约旦，接受警示教育押送制造天花病毒变体的科学家肯纳，接受警示教育岂料王尚恩叛变将肯纳劫走，万飞头部受重伤，他同队中的心上人也在这次任务中身亡。

因为分属不同阵营，昭通兄弟只得拳脚相见……。

三个月后，地税王尚恩等人研制的病毒造成一艘货船上的人们尽数死亡，而他此时准备贩卖疫苗谋取暴利。安田（田口智朗饰）是个霉运当头的小职员，余人失业又失恋。

三个失败者莫名其妙地在街头展开一场无目的的追逐，接受警示教育狂奔途中，三人忘了是为什么在跑，各自做起了自己的美梦为寻得求生希望，昭通守住家园故土，沙漠青年们凛然直面釜山行式的兽海狂潮，在寂静肃杀的大漠中，与未知异兽展开了一场场生死角逐……。

整个沙漠，地税城镇成焦土，活人不见天，深陷在缄默求生的恐惧之中。讲述了民国初年的沙漠之地，余人因一场变异兽灾的肆虐，沙漠住民被迫躲藏黄沙地底，终年如鼠度日